Sztuczna inteligencja zmienia sposób, w jaki naukowcy badają i projektują białka. Ucząc się wzorców występujących w sekwencjach i strukturach białek, modele obliczeniowe mogą pomagać badaczom w identyfikowaniu obiecujących wariantów enzymów, analizowaniu sekwencji przeciwciał oraz przewidywaniu, które projekty molekularne warto przetestować w laboratorium.
Takie podejścia mogą przyspieszyć badania biotechnologiczne, ale nie eliminują potrzeby walidacji eksperymentalnej. Badania naukowe dostępne w otwartym dostępie pokazują zarówno potencjał projektowania białek wspomaganego przez sztuczną inteligencję, jak i wyzwania, które nadal pozostają nierozwiązane.
1. Jak sztuczna inteligencja zmienia projektowanie białek
Białka składają się z sekwencji aminokwasów, które fałdują się, tworząc struktury umożliwiające im pełnienie funkcji biologicznych. Nawet niewielkie zmiany w sekwencji mogą wpływać na stabilność i aktywność białka lub jego zdolność do wiązania się z inną cząsteczką.
Modele sztucznej inteligencji mogą uczyć się wzorców na podstawie istniejących sekwencji białek, baz danych struktur białkowych oraz wyników pomiarów eksperymentalnych. W zależności od zastosowanej metody mogą przewidywać struktury białek, szacować ich właściwości funkcjonalne lub generować kandydujące sekwencje o pożądanych cechach.
Zamiast testować wszystkie możliwe sekwencje, naukowcy mogą wykorzystać te przewidywania, aby wybrać kandydatów do dalszych badań. Podejście to jest szczególnie cenne, ponieważ liczba możliwych sekwencji białkowych jest ogromna.
Przeczytaj przegląd naukowy dostępny w otwartym dostępie Protein design via deep learning.
2. Enzymy projektowane przez sztuczną inteligencję: poprawa katalizy i stabilności
Inżynieria enzymatyczna ma na celu modyfikowanie enzymów tak, aby działały wydajniej w określonych warunkach. Naukowcy mogą dążyć do zwiększenia aktywności katalitycznej, poprawy stabilności termicznej, zmiany swoistości substratowej lub umożliwienia enzymowi katalizowania użytecznej reakcji. Modele sztucznej inteligencji mogą pomagać w identyfikowaniu obiecujących zmian w sekwencjach i porządkowaniu projektowanych wariantów według ich potencjału, ograniczając liczbę wariantów wymagających testów eksperymentalnych.
Jednak przewidzenie obiecującej sekwencji nie jest równoznaczne z otrzymaniem funkcjonalnego enzymu. Na wydajność katalityczną wpływają fałdowanie białka, geometria centrum aktywnego, interakcje z substratem oraz dynamika molekularna. Pomiary eksperymentalne nadal są niezbędne do potwierdzenia, czy enzym zaprojektowany przez sztuczną inteligencję działa zgodnie z założeniami.
Rysunek 1: Schemat procesu inżynierii enzymatycznej wspomaganej przez sztuczną inteligencję, przedstawiający wybór wariantów zaprojektowanych obliczeniowo, ich walidację eksperymentalną oraz iteracyjną optymalizację w celu rozszerzenia zakresu substratowego enzymu.
Przeczytaj przegląd naukowy dostępny w otwartym dostępie: Applications and limitations of AI tools in enzyme design.
Od generowania sekwencji do testów eksperymentalnych
W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nature Biotechnology oceniono metody obliczeniowe służące do analizy sekwencji enzymów generowanych przez różne modele. Naukowcy przeprowadzili ekspresję i oczyszczanie ponad 500 sekwencji naturalnych i wygenerowanych, należących do dwóch rodzin enzymów. Wyniki pokazały, dlaczego oceny obliczeniowe należy weryfikować na podstawie rzeczywistej aktywności enzymatycznej, zamiast traktować je jako dowód funkcjonalności.
Przeczytaj artykuł naukowy dostępny w otwartym dostępie: Computational scoring and experimental evaluation of enzymes generated by neural networks.
3. Przeciwciała projektowane przez sztuczną inteligencję: przewidywanie skuteczniejszego wiązania molekularnego
Przeciwciała rozpoznają cele molekularne poprzez interakcje zachodzące z udziałem ich regionów zmiennych. W inżynierii przeciwciał naukowcy mogą dążyć do zwiększenia powinowactwa wiązania, przy jednoczesnym zachowaniu swoistości, stabilności oraz innych właściwości wymaganych w badaniach naukowych lub podczas opracowywania terapii.
Modele głębokiego uczenia mogą analizować sekwencje i struktury przeciwciał w celu proponowania mutacji lub generowania potencjalnych projektów przeciwciał. Przewidywania te mogą pomóc naukowcom w identyfikacji obiecujących wariantów, jednak silniejsze przewidywane wiązanie nie gwarantuje automatycznie lepszej aktywności biologicznej, większego bezpieczeństwa ani lepszej skuteczności terapeutycznej.
Rysunek 2: Schemat procesu COMPSS wspomagającego projektowanie przeciwciał z wykorzystaniem sztucznej inteligencji, ilustrujący sposób generowania sekwencji kandydackich, ich ocenę na podstawie parametrów opartych na sekwencji i strukturze oraz udoskonalanie w ramach iteracyjnej walidacji eksperymentalnej.
Przeczytaj recenzję naukową dostępną w otwartym dostępie: Antibody design using deep learning: from sequence and structure design to affinity maturation.
Co wykazały badania eksperymentalne?
W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nature Biotechnology naukowcy wykorzystali ogólne modele językowe białek do ukierunkowania ewolucji siedmiu ludzkich przeciwciał. Po przeprowadzeniu badań przesiewowych stosunkowo niewielkich zbiorów wariantów zaobserwowali poprawę powinowactwa wiązania w przypadku badanych przeciwciał. Wyniki te pokazują, w jaki sposób sztuczna inteligencja może pomóc w wyborze mutacji o największym potencjale do dalszych badań eksperymentalnych. Należy jednak podkreślić, że uzyskane rezultaty dotyczą konkretnych przeciwciał i warunków badania, a nie wszystkich zadań związanych z projektowaniem przeciwciał.
Przeczytaj artykuł naukowy dostępny w otwartym dostępie: Efficient evolution of human antibodies from general protein language models.
4. Dlaczego walidacja eksperymentalna nadal ma kluczowe znaczenie
Białka generowane przez sztuczną inteligencję muszą być oceniane w warunkach laboratoryjnych, aby ustalić, czy prawidłowo się fałdują, zachowują stabilność i spełniają zamierzone funkcje. W przypadku enzymów może to obejmować pomiar szybkości reakcji, wydajności katalitycznej oraz swoistości względem substratu. W przypadku przeciwciał naukowcy mogą oceniać powinowactwo wiązania, swoistość, stabilność i aktywność biologiczną.
Proces ten ma zatem charakter iteracyjny: modele obliczeniowe proponują kandydatów, naukowcy poddają ich badaniom, a wyniki eksperymentów mogą stanowić podstawę kolejnych etapów projektowania. Połączenie przewidywań obliczeniowych z badaniami laboratoryjnymi ma kluczowe znaczenie dla przekształcania koncepcji opracowanych komputerowo w użyteczne cząsteczki biologiczne.
Przeczytaj artykuł przeglądowy dostępny w otwartym dostępie: Machine learning for enzyme engineering, selection and design.
5. Wyzwania i przyszłe możliwości
Pomimo szybkiego postępu projektowanie białek z wykorzystaniem sztucznej inteligencji nadal wiąże się z wieloma wyzwaniami. Modele mogą mieć trudności z przewidywaniem skutków nieznanych wcześniej mutacji, odróżnianiem funkcjonalnych białek od sekwencji, które jedynie wydają się wiarygodne, a także z pełnym uwzględnieniem złożonych środowisk molekularnych. Jakość danych treningowych oraz ograniczona liczba zbiorów danych eksperymentalnych również mogą wpływać na wiarygodność modeli.
Przyszłe podejścia coraz częściej łączą informacje o sekwencjach, strukturach trójwymiarowych, symulacjach obliczeniowych oraz informacjach zwrotnych uzyskiwanych z eksperymentów. Taka integracja może pomóc naukowcom w projektowaniu białek przeznaczonych do bardziej specyficznych zastosowań, a jednocześnie zwiększyć wiarygodność przewidywań obliczeniowych.
Przeczytaj artykuł przeglądowy dotyczący badań naukowych, dostępny w otwartym dostępie: Protein design via deep learning.
Rysunek 3: Głębokie uczenie ze wzmocnieniem w projektowaniu białek wspomaganym przez sztuczną inteligencję
Rysunek porównuje naturalną syntezę białek z generowaniem sekwencji białkowych wspomaganym przez sztuczną inteligencję, ilustrując, w jaki sposób głębokie uczenie ze wzmocnieniem umożliwia stopniowy dobór aminokwasów w celu wygenerowania potencjalnych sekwencji białkowych.
Wnioski: Łączenie sztucznej inteligencji z odkrywaniem cząsteczek
Sztuczna inteligencja otwiera nowe możliwości w inżynierii enzymów i projektowaniu przeciwciał. Dzięki uczeniu się wzorców występujących w danych biologicznych modele obliczeniowe mogą pomagać naukowcom w analizowaniu sekwencji białkowych, przewidywaniu właściwości molekularnych oraz wyborze najbardziej obiecujących kandydatów do dalszych badań.
Największe możliwości wiążą się z połączeniem przewidywań sztucznej inteligencji z wiedzą biochemiczną, analizą strukturalną oraz walidacją eksperymentalną. W biotechnologii takie zintegrowane podejście może wspierać opracowywanie ulepszonych katalizatorów, skuteczniejszych cząsteczek wiążących oraz nowych narzędzi badawczych.
AbE Science explores these advances at the intersection of protein biology, computational science, and biotechnology, connecting scientific discoveries with the methods that make them possible.